Die Zisterzienserabtei Otterberg wurde wahrscheinlich 1143 von Graf Siegfried IV. von Northeim-Boyneburg gestiftet. Gemäß den Bestimmungen des Wormser Konkordats von 1122 mussten Stiftungen geistlicher Institutionen, wie z.B. Klöster, in ihre weltlichen und geistlich-religiösen Bestandteile getrennt werden. Demnach hatte der in der Gründungsurkunde genannte Sigefridi das neue Kloster mit der Otterburg und zugehörigen Ländereien ausgestattet. In der in Speyer aufbewahrten Urkunde übertrug der Mainzer Erzbischof Heinrich I. dem Abt des nahe gelegenen Klosters Eberbach im Rheingau die Kirche der Otterburg samt Ausstattung und Einkünften zum geistlichen Vollzug des Stifterwillens, d.h. mit dem Auftrag, Mönche zu entsenden. Die als Zeugen benannten Persönlichkeiten legen den Schluss nahe, dass die Klostergründung während einer Bischofssynode im März 1143 in Mainz beglaubigt wurde.

Noch bevor das Areal des neuen Klosters besiedelt werden konnte, verstarb der Stifter 1144. Erst im März des folgenden Jahres entsandte der Eberbacher Abt Ruthard gemäß den Ordensregeln zwölf Mönche zur Otterburg. Durch den frühen Tod des Wohltäters geriet die Gemeinschaft offenbar in wirtschaftliche Schwierigkeiten. Um 1148 wandte man sich an Hildegard von Bingen, die hoch geachtete Äbtissin der Nonnenklöster Rupertsberg und Eibingen, mit der Frage, ob man zurückkehren solle. Hildegard bewog die Mönche zum Bleiben. Dennoch konnte die Abteikirche erst 20 Jahre später begonnen werden. Das Kloster wurde nun ins Tal des Otterbachs verlegt, der ursprüngliche Name Otterburg aber bis 1603 beibehalten.

Um 1190/95 setzte u.a. durch ein umfangreiches Privileg Papst Innozenz' III. ein schneller wirtschaftlicher Aufstieg ein, wovon nicht zuletzt die Klosterkirche zeugt. Bereits zwei Jahre nach ihrer Weihe im Jahr 1254 besaß der Konvent Ländereien in 70 Orten und unterhielt u.a. in Mainz, Worms, Speyer und Kaiserslautern Wirtschaftshöfe. Die Blüte hielt rund 100 Jahre an: Bereits 1301 musste erstmals ein großer Klosterhof verpachtet werden. Die Stiftungen gingen merklich zurück, verminderte Einnahmen wurden zunehmend durch Verpfändungen und Verkäufe von Klosterbesitz kompensiert.

 Die Abtei musste 1332 der Schutzvogtei der Kurfürsten von der Pfalz unterstellt werden, was zur Folge haben sollte, dass sie immer stärker unter den Einfluss des pfälzischen Hauses geriet. Wie an anderen Klöstern beschleunigte sich der ökonomische Niedergang in der zweiten Hälfte des 14. und im 15. Jahrhundert. Zudem häuften sich Schäden infolge kriegerischer Auseinandersetzungen, z.B. in der Fehde Graf Emichs von Leinigen (1375), eines Gefolgsmanns der Pfalzen. Auch Versuche des Landesherren, u. a. von Kurfürst Ludwig III., das Kloster von Abgaben zu entlasten, konnten die wirtschaftliche Misere nicht beheben. Schließlich endete mit der Einführung der Reformation in der Pfalz die Geschichte der Zisterzienser in Otterberg: Nachdem Kurfürst Ottheinrich zum protestantischen Glauben übergetreten war, stellte sein Nachfolger Friedrich III. Abt Wendelin Merbot vermutlich 1559 vor die Wahl, entweder dem neuen Glauben beizutreten oder die Abtei zu räumen.

1561 verzichtete der letzte Abt auf alle Rechte und verließ das Kloster zusammen mit den drei verbliebenen Mönchen. Friedrich zog das Kloster und zugehörige Güter ein, die bis 1698 von der Geistlichen Güteradministration in Heidelberg verwaltet wurden.